在临床前的体外和体内试验中，Rb4导致小鼠黑色素瘤细胞坏死，并降低人类癌细胞的生存能力。实验中的肿瘤细胞失去了质膜的完整性，线粒体（产生能量的细胞器）扩张，甚至在没有染色质凝结的情况下，这是细胞凋亡的形态学标志。研究人员承认，他们仍然不完全了解导致这种坏死的原因。

该肽还减少了小鼠的肺部转移并减少了皮下黑色素瘤的发展。研究结果表明，Rb4直接作用于肿瘤，诱导两种损伤相关分子模式（DAMPs）的表达，导致免疫性黑色素瘤细胞凋亡。

(资料图)

肽Rb4作用于肿瘤细胞前后的情况。资料来源：Fabrício Castro Machado

"在寻找新分子的研究中，源自蛋白脂蛋白2[PLP2]的Rb4显示出对引起坏死的偏爱，这是一种特定类型的细胞死亡，尤其是在黑色素瘤中，但这种坏死是如何发生和发展的还不清楚。这篇文章讨论了该肽的形态组成的一些方面，以及与之接触的最终效果，"文章的共同作者Fabrício Castro Machado告诉Agência FAPESP。

马查多曾是巴西圣保罗联邦大学（UNIFESP）微生物学、免疫学和寄生虫学系实验癌症组的成员，目前是巴西一家开发癌症药物的生物技术公司Recepta Biopharma（ReceptaBio）的研究员（因此多肽名称中的"Rb"）。

在FAPESP的支持下，由UNIFESP的名誉教授Luiz Rodolpho Travassos领导的小组开始进行研究。这篇文章的作者向2020年去世的Travassos表示敬意，后者在权威科学杂志上发表了230多篇文章，其中许多是关于肽和肽酶（将蛋白质分解成肽并最终分解成单一氨基酸的酶）在传染病和癌症中的研究。由于这种兴趣，2008年他联系了ReceptaBio，该公司的首席执行官是José Fernando Perez，他是FAPESP的前科学主任（1993-2005）。

"Travassos教授在ReceptaBio公司开发的抗体基础上确定了几个生物活性肽的序列、小分子。Rb4也是在这个寻找新分子的过程中被发现的，尽管它不是来自抗体。"ReceptaBio公司的研发分析师、文章的通讯作者Alice Santana Morais说："我们还有一个Rb9，它处于更高级的研究阶段，有几篇论文和专利，但仍处于临床前阶段。

2016年，科学家们描述了Rb9的结构和它作为黑色素瘤细胞抑制剂的作用机制。最近在2020年发表的一篇文章显示，Rb9作为一种免疫调节剂，可用于控制肿瘤的进展。

"无论是在学术界还是在ReceptaBio这样的公司，我们都需要联合起来进行研究。"Morais说："我们正在寻找合作伙伴，以促进药物开发过程，这个过程是漫长而艰苦的，需要讨论、细节和经验交流。"

有希望的结果

近年来开发的新型癌症治疗方法包括基于肽的化疗。肽已受到越来越多的关注，不仅因为它们能与肿瘤细胞的膜结合，而且还因为它们的分子量低，细胞组织渗透性好，对正常组织的毒性低。它们可以作为细胞试剂、配体、疫苗和细胞毒药物的载体，用于多肽单独治疗或多肽结合的材料。

在关于Rb4的抗肿瘤作用的研究中，该小组发现该肽干扰了实验室中培养的B16F10-Nex2黑色素瘤细胞的形态、复制和联合。与对照组相比，用Rb4处理过的细胞没有复制和形成集群，在最多24小时的培养后失去其自然形态。

此外，Rb4还减少了合成黑色素瘤模型（涉及具有相同基因构成的小鼠的肿瘤组织）中的肺转移结节的数量。这一结果是在将黑色素瘤细胞静脉注射到小鼠体内后检测出来的。隔天给它们腹腔注射了五次该肽（每只动物300微克），使肿瘤生长延迟了40天。用Rb4治疗的小鼠的存活率明显高于对照组，群体存活率提高了25%以上，最长达10天。

黑色素瘤起源于产生黑色素的细胞，黑色素是赋予皮肤颜色的色素。它可以出现在身体的各个部位。尽管皮肤癌是巴西最常见的癌症形式，占所有病例的30%，但黑色素瘤只占恶性肿瘤的3%。然而，它是对生命威胁最大的，因为它很可能扩散到其他器官（转移）。

根据国家癌症研究所（INCA）的估计，巴西每年大约有8400个黑色素瘤病例。该疾病在2019年造成1,978人死亡。

关键词： 实验性治疗方法使皮肤癌的存活率提高了25%